当内森·德雷克的女儿发现一条隐藏的解谜线索后，她不得不独自面对一个试图复活海盗亡灵的疯狂邪教。
本片由知名粉丝团队耗时两年打造，故事发生在《神秘海域4》结局的十五年后。内森·德雷克已经退隐，但他的女儿卡桑德拉·德雷克继承了父亲的冒险天赋和那本古老的笔记本。当她用现代科技破译了笔记本中一个被忽略的水印时，一条指向加勒比海深处“幽灵船队”的线索被激活。那里据说埋葬着一位能用黑魔法操控亡魂的私掠船长的宝藏。卡桑德拉独自前往，却遭遇了一个名为“深渊会”的邪教组织。该组织坚信找到船长的遗物就能复活亡灵大军，统治七海。卡桑德拉必须利用父亲教给她的一切——攀爬、解谜、枪战，在一座即将沉没的火山岛上，阻止邪教的疯狂仪式，并证明自己配得上“德雷克”这个姓氏。
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