纽约下水道里最不起眼的小老鼠，为了拯救被人类捕鼠队围剿的家族，决定独自向人类宣战。
在纽约地下管网中，生活着一个庞大的老鼠家族“灰袍氏族”。主角斯图亚特是族中最瘦小、最懦弱的成员，连只蟑螂都不敢抓。人类城市的“灭鼠行动”升级，新型毒气和捕鼠器让灰袍氏族每天都有伤亡。族长决定带领全族迁徙到郊区，斯图亚特却因害怕长途跋涉而犹豫。当他终于鼓起勇气追上队伍时，发现全族已经被困在一座即将被灌入毒气的旧地铁站里。斯图亚特一个人回到地面，用他仅有的“特长”——会模仿人类声音——制造了多起“鼠患假象”，成功将灭鼠队的注意力引向城市另一端。在最后关头，他爬进市政厅的通风管道，在市长发表“灭鼠政绩演讲”时，当着所有媒体的面站出来，用人类的语言说：“我们只是想要一个家。”舆论哗然，灭鼠行动暂停。斯图亚特成了英雄，但他选择回到下水道最深处，继续做那个胆小的自己。
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